La Arquitectura del Genoma Humano: Hacia un Pangenoma Inclusivo y Funcional para la Medicina del Futuro
Dos estudios de referencia publicados en Nature han marcado un antes y un después en el campo de la genómica humana, al presentar la biblioteca más extensa de variaciones estructurales del genoma registrada hasta hoy. El proyecto, coordinado por el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) y la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf (HHU), proporciona la base científica y técnica para la construcción de un pangenoma humano más preciso, diverso y clínicamente útil.
Este nuevo paradigma genético abandona el enfoque tradicional centrado en un único genoma de referencia, mayoritariamente europeo, y avanza hacia una representación holística de la diversidad genómica global.
Cartografía genómica a escala planetaria
El primer estudio secuenció los genomas de 1.019 individuos pertenecientes a 26 poblaciones de cinco continentes, logrando identificar 167.000 variantes estructurales, duplicando las registradas previamente. Estas variantes incluyen deleciones, duplicaciones, inversiones e inserciones de segmentos de ADN, muchas de ellas inéditas hasta la fecha. Se ha estimado que cada individuo porta, en promedio, 7,5 millones de letras genéticas modificadas, lo que refleja la enorme variabilidad de la arquitectura genómica humana.
El hallazgo más relevante reside en que más del 50% de estas variantes eran previamente desconocidas, destacando la existencia de extensos "puntos ciegos" en el genoma humano. Estas lagunas han sido históricamente consecuencia de un sesgo muestral basado en poblaciones europeas, lo que restringía tanto la representación global como la eficacia médica de la genética moderna.
Redescubriendo las regiones repetitivas: del “ADN basura” al núcleo funcional
Una de las contribuciones más significativas del estudio es la reevaluación funcional de las regiones repetitivas del genoma, comúnmente denominadas junk DNA. Gracias al desarrollo del software SVAN (Structural Variant Annotation), los investigadores lograron clasificar estas zonas y descubrir que más del 50% de la diversidad estructural se localiza en estos segmentos.
Entre los elementos más destacados se encuentran los elementos móviles o transponibles, como LINE-1 y SVA, capaces de replicarse y redistribuirse en el genoma. Se demostró que algunos de estos elementos pueden secuestrar reguladores epigenéticos, lo que incrementa su actividad y dispersión. Este fenómeno representa una vía potencial para la disrupción génica y ha sido vinculado preliminarmente con procesos oncológicos y otras patologías genéticas complejas.
Lectura larga: el avance técnico que decodifica las zonas más ocultas
El segundo estudio complementario empleó técnicas de secuenciación de lectura larga para ensamblar con alta precisión los genomas de 65 individuos. A diferencia de la tecnología de lectura corta, que predominó en proyectos como el 1000 Genomas de 2015, la lectura larga permite leer tramos de ADN de miles de bases consecutivas, revelando estructuras hasta ahora inalcanzables, como los centrómeros.
Este enfoque de alta resolución estructural, combinado con el enfoque poblacional panorámico del primer estudio, constituye un modelo híbrido de gran eficacia para la reconstrucción total del pangenoma humano.
Implicaciones biomédicas: del diagnóstico al tratamiento
El nuevo conjunto de referencia genética representa un recurso de enorme valor clínico. Permite reducir las mutaciones sospechosas en diagnósticos de enfermedades raras de decenas de miles a solo unas centenas, acortando así el tiempo diagnóstico y mejorando la exactitud clínica. Además, favorece la equidad biomédica, asegurando que los desarrollos en medicina personalizada no excluyan a poblaciones hasta ahora marginadas por la infrarepresentación genómica.
El mapa genómico expandido también abre nuevas vías para investigar la respuesta diferencial a fármacos, la predisposición genética a enfermedades crónicas, y la adaptación evolutiva de diferentes grupos humanos a entornos extremos o específicos.
Perspectiva futura: democratización y escalabilidad
El descenso continuo en el coste de la secuenciación de lectura larga y el acceso abierto al software SVAN auguran una próxima democratización del análisis genómico de alta resolución. Esta infraestructura científica allana el camino para el uso sistemático del pangenoma humano tanto en investigación biomédica como en aplicaciones clínicas.
Como destaca el Dr. Tobias Marschall (HHU), coautor principal del estudio:
“Este recurso médicamente relevante permitirá entender mejor cómo varía nuestro genoma y cómo esa variación se traduce en salud y enfermedad”.
La genetista Gemma Marfany, por su parte, lo compara con el salto de un mapa rudimentario a un sistema cartográfico tridimensional:
“Pasamos de una visión superficial del genoma a un modelo topográfico de precisión que muestra no solo las autopistas genéticas, sino también los ríos, senderos y montañas de nuestra biología”.
Referencias ⬇️
Nature 2025: https://www.nature.com/articles/s41586-025-09290-7
